ANTIMICROBIANOS EM MEDICINA VETERINARIA

Antimicrobianos

Antimicrobinos ou antiinfecciosos: são substâncias químicas utilizadas para combater o crescimento dos microrganismos. Podem ser: inespecíficos (antissépticos e desinfetantes) ou específicos (quimioterápicos e antibióticos)

Quimioterápicos: são substâncias químicas que possuem ação tóxica específica para bactérias invasoras, poupando o hospedeiro. Esse termo não é mais utilizado.

Antibióticos: são substâncias químicas produzidas por microrganismos (cogumelos e bactérias) que tem ação tóxica seletiva para bactérias invasoras, poupando o hospedeiro. Esse é o termo que se utiliza hoje, do grego anti=contra e bio=vida, foi introduzido por Wasksman.

Classificação de antibióticos:

• Antibióticos: são substâncias químicas (medicamentos) produzidas por microrganismos, ou seus equivalentes sintéticos, que têm a capacidade de inibir o crescimento (chamado de bacteriostático ou fungistático) ou de destruir (chamado de bactericida ou fungicida).
• Antibióticos biossintéticos: são obtidos através da cultura de microrganismos, no qual acrescentam substâncias que alteram a estrutura molecular do antibiótico. Exemplo: penincilina V.
• Antibióticos semi-sintéticos: quando acrescentam-se radicais químicos ao núcleo ativo de um antibiótico isolado de um meio de cultura, no qual cresce um microrganismo. Exemplo: ampicilina e amoxilina.
• Simbióticos: são antibióticos obtidos exclusivamente por síntese laboratorial, porém, a partir do estudo dos precursores obtidos de microrganismos. Exemplo: cloranfenicol.

Seletividade dos antibióticos

A seletividade tóxica dos antibióticos advém de diferenças estruturais e bioquímicas entre as bactérias e a células animais. 
Como: a bactéria mede 0,1 a 10 µm e uma célula normal mede 10 a 100 µm, ou seja, a bactéria é muito menor que a célula animal, outra característica é que a bactéria é procarionte (não tem núcleo) e a célula animal é eucarionte (tem núcleo). São essas diferenças que fazem com que o antibiótico só aja na bactéria e não na célula.

Princípios básicos para a orientação do uso adequado de antibióticos

1. Características microbiológicas principais: diferenças entre Gram positivos e Gram negativos. Os Gram negativos causam doenças mais graves e são piores para o tratamento, pois possuem uma camada a mais de proteção.
2. Terminologia dos gêneros e espécies dos microrganismos:
   • Cocos Gram positivos aeróbios: estafilococos e estreptococos.
   • Bastonetes Gram positivos aeróbios: Bacillus, Corynebacterium, Listeria, Mycobacterium e Rhodococcus.
   • Bastonetes Gram negativos aeróbios: Actinobacillus, Brucella, Bordotella, Escherichia, Proteus, Salmonella, Pseudomonas.
   • Espiroquetas: Borrelia, Leptospira, Campylobacter, Treponema.
   • Bactérias Gram positivas anaeróbias: Clostridium, Bacteroides.
   • Bactérias Gram negativas anaeróbias: Mycoplasma, Clamydia, Rickettsia e Erlichia.
3. Flora infectante habitual:
   • Pele e tecido subcutâneo: Infecções de pele (piodermatites): Staphylococus (Scherichia, Proteus e Pseudomonas secundárias), Streptococus e Pasteurrella. Feridas por mordeduras, ferimentos traumáticos e contaminados: Staphylococus, Streptococus, Pasteurella e Actinomyces. Otites: Stapylococus, Malasezzia, Pseudomonas e Proteus.
   • Olhos: Conjuntivite: Staphylococus, Streptococus, Escherichia e Proteus.
   • Traqueobronquite: Bordetella (vírus), Mycoplasma (bactéria secundária).
   • Pneumonia: aeróbios e anaeróbios G (cão), anaeróbio Pasteurella e anaeróbios Actinomices (gatos).
   • Inflamação saco anal: Escherichia e Enterococcus.
   • Colangite:Escherichia e Salmonella.
   • Trato urinário inferior: Pielonefrite: Escherichia, Proteus, Klebsiella, Pseudomonas, Enterobacter, Staphylococcus e Streptococcus.
4. Sensibilidade bacteriana a determinados antibióticos: Os antibióticos podem ser bactericidas (mata as bactérias) ou bacteriostáticos (inibe o crescimento das bactérias). 
   E podem ter espectro de ação amplo ou reduzido, ou seja, podem combater diferentes tipos de bactérias ou poucos tipos.
5. Desenvolvimento de resistência bacteriana a determinados antibióticos.

Orientações gerais para a escolha do antimicrobiano

Para a prescrição de um antimicrobiano deve-se levar em conta alguns fatores importantes como o agente etiológico, o paciente e a escolha do antimicrobiano.     

Agente etiológico: deve ser identificado sempre que possível, mas, caso não seja possível, observar bem os achados clínicos, epidemiológicos e laboratoriais. E deve ser indicado um antimicrobiano que atue sobre o agente etiológico.

Escolha do antimicrobiano: deve-se ter conhecimento das propriedades do antimicrobiano e estas devem se aproximar do ideal, que é:

• Destruir os microrganismos (bactérias ou fungos).
• Possuir amplo espectro de ação (agir em varias espécies de bactérias).
• Possuir alto índice terapêutico, ou seja, ter pouco risco de intoxicação por uso de uma dose alta.
• Exercer ação na presença de fluidos do organismo (exsudato, pus).
• Não inibir a síntese de anticorpos e migração das células de defesa.
• Não favorecer o desenvolvimento de resistência bacteriana.
• Distribuir-se em todos os tecidos do organismo em concentrações adequadas.
• Ser administrado por diferentes vias: oral, intravenoso, intramuscular, subcutânea.
• Ter um preço acessível.

Obs: um antimicrobiano com todas essas características não existe, por isso, deve-se buscar um que tenha o maior número dessas características ideais.

Paciente: deve-se considerar alguns aspectos como: idade (em animais muito jovens ou muito idosos a dose deve ser diminuída), condições patológicas prévias (se tem alguma outra patologia associada), prenhez (alguns antimicrobianos atravessam a barreira placentária, passando para o feto) e fatores genéticos.

Principais antimicrobianos utilizados na Medicina Veterinária:

β-lactâmicos (penincilinas e cefalosporinas)

São antibióticos bactericidas, que impedem a síntese da parede bacteriana, provocando assim a destruição. 
Não atuam na parede já formada, mas sim quando a bactéria esta na fase de multiplicação.

Penincilinas: foram descobertas por Fleming em 1929. São utilizadas em infecções de trato respiratório e trato urinário, e mais usadas em grandes animais. Possuem pouca toxicidade em animais (reações alérgicas a esse medicamento são mais frequentes em humanos). Não atravessam a barreira hematoencefálica. A eliminação é renal, portanto, deve ser usado com cautela em nefropatas. 
Espectro de ação de acordo com a geração: 1° geração: penincilina, 2° geração: ampicilina. A segunda geração tem um espectro de ação maior que a primeira. 
Os microrganismos Gram positivos são mais sensíveis à essa classe.

Classificação:

• Penincilina G cristalina: são de curta duração e seu uso se restringe a doenças mais graves que exigem doses mais altas e uso contínuo, como para controle de mastite bovina estafilocócica e estreptocócica, cistites e pielonefrites (infecção no rim). A aplicação intramuscular é muito dolorosa.
• Penincilina G procaínica: indicada para infecções de leve a moderada, ou seja, para doenças mais brandas como: actinomicose, pneumonia, faringites, otites, profilaxia do tétano.
• Penincilina G benzatínica (benzetacil): é a mais utilizada, seu uso é exclusivamente pela via intramuscular e é muito dolorosa. A absorção é lenta, atinge níveis séricos suficientes para combater o microrganismo apenas 8 horas após a aplicação, mas mantém-se em níveis mais baixos por até 7 dias (por isso normalmente uma aplicação já combate o patógeno). Indicações: faringites e pneumonias.
• Penincilina semi-sintética: possuem amplo espectro. Distribuem-se no líquor, placenta e passam para o feto, por isso, são contraindicados em gestantes. A eliminação é renal em níveis elevados, portanto, o uso deve ser com cautela em nefropatas. Principais fármacos: Ampicilina e amoxicilina (são mais utilizados pela via oral).
• Penincilina V: sua principal diferença em relação à penincilina G é a farmacocinética, pois ela é resistente ao pH estomacal, podendo ser administrada pela via oral. Atua sobre microrganismos Gram positivos, cocos Gram negativos e espiroquetas.

Resistência: vários patógenos desenvolveram a capacidade de produzir a enzima β-lactamase, que rompe o anel β-lactâmico presente nos antibióticos, tornando-os inativos. Então começou a ser utilizada a combinação de penincilinas com inibidores de β-lactamases sem ação antimicrobiana, como por exemplo: penincilina + clavulanato de potássio ou amoxilina + clavulanato.

Cefalosporinas: possuem similaridade estrutural com as penincilinas, foram introduzidas em 1950, quando as penincilinas não eram mais efetivas contra estafilococos. A cefalosporina C é extraída do fungo Cephalosporium.

Classificação:

• 1° geração: apresentam estreito espectro de ação, atuam sobre bactérias Gram positivas. Exemplos de fármacos: cefalotina (uso hospitalar, somente vias injetáveis) e cefalexina (pode ser utilizada como comprimido e injetável).
• 2° geração: maior afinidade para atuar em Gram negativas e menor afinidade para Gram positivas. Exemplo: cefaclor.
• 3° geração: possuem maior espectro de ação, ou seja, abrangem mais microrganismos, atuando nas Gram positivas e Gram negativas. Exemplos: ceftriaxona e ceftiofur são fármacos utilizados para infecções mais graves, só por vias injetáveis.

As mais utilizadas são as de 1° e 3° geração, indicadas para tratamento de pele e cirurgias principalmente ósseas que não sejam de fratura exposta. 
As cefalosporinas possuem ação bactericida contra cocos Gram positivos e bacilos Gram negativos, que são os que têm importância clínica. 
São livres de propriedades tóxicas, ou seja, tem ampla margem de segurança, mas são de alto custo. 
A excreção é renal, portanto, a dose deve ser diminuída em nefropatas.

Sulfonamidas

São agentes antimicrobianos bacteriostáticos, e em altas doses são bactericidas podendo causar efeitos colaterais no paciente. 
Apresentam grande espectro de ação, atuando em Gram positivos e negativos.

Mecanismo de ação: agem inibindo a enzima PABA para que não seja sintetizado o ácido fólico. E sem ácido fólico as bactérias não conseguem sintetizar proteínas e DNA para se multiplicarem.

Possuem ampla distribuição pelos tecidos, atravessando a barreira hematoencefálica (obtendo ação no SNC) e a barreira placentária, sendo contraindicado em gestantes. 
Eliminação: renal, pela urina, fezes, bile, suor e lágrimas.

Trimetoprim

Sua descoberta proporcionou a possibilidade de cura para diversas infecções, pois, com associação da sulfa tem efeito mais eficaz. 
Atua inibindo a enzima Diidrofolato-redutase, para que não seja sintetizado o ácido tetraidofólico, e assim impossibilitando as bactérias de se multiplicarem.

Sulfa + Trimetoprim

Possuem um vantajoso efeito sinérgico, aumentando o efeito um do outro, pois atuam em etapas diferentes da formação o ácido tetraidofólico. 
Possuem menor incidência de resistência bacteriana. 
Principal associação: trimetoprim + sulfametoxazol 

Tetraciclinas

Possuem largo espectro de ação, atuando em bactérias Gram positivas, Gram negativas, Clamídias, Riquétsias e alguns protozoários.

Agem: inibindo a síntese proteica dos organismos sensíveis, impedindo a fixação do RNA mensageiro, para que os microrganismos não consigam se multiplicar.

Principal fármaco utilizado: doxiciclina, usada em cães e gatos para, por exemplo, em piometra, ou tratamento de Erlichiose.

Após a absorção, as tetraciclinas distribuem-se por todo o organismo, principalmente na pele, pulmão, rim, músculo, fígado, globo ocular e líquidos orgânicos, podendo se difundir na placenta, por isso, devem ser usadas com cautela em gestantes. 

Efeitos colaterais: náuseas, vômito e diarreia. As tetraciclinas são quelantes de cálcio, ou seja, capturam o cálcio do organismo, por isso, devem ser utilizados com cuidado em pacientes com arritmias cardíacas e com deposição óssea como filhotes.

Cloranfenicol

Possui amplo espectro de ação, atuando em bactérias Gram positivos, Gram negativos, Riquétsias, Espiroquetas e Micoplasma.

Inibe a síntese proteica e de DNA das células bacterianas impedindo a multiplicação das bactérias, e também das células da medula óssea dos mamíferos. 
É inativado pela flora ruminal, por isso, em ruminantes a administração seria só pela via intravenosa, mas ele é SÓ UTILIZADO EM PEQUENOS ANIMAIS. Pode ser utilizado para tratar leptospirose, tuberculose, mas, o principal uso é oftálmico.

Difunde-se no líquor e atravessa a barreira placentária, sendo contraindicado em gestantes. 
É proibida a utilização em animais de produção, pois ficam resíduos em produtos destinados ao consumo humano, como leite, carne e ovos.

Aminoglicosídeos

Formam um grande grupo de antimicrobianos nos quais destacam-se: Estreptomicina, Gentamicina, Amicacina, Tobramicina (muito utilizada via oftálmica) e Neomicina (muito utilizada na forma de pomadas). 
São bactericidas e agem inibindo a síntese proteica dos microrganismos.

Utilizar pela via parenteral (subcutânea, intramuscular, intravenosa) em infecções sistêmicas.

A excreção é renal com o fármaco ativo, por isso, deve ser utilizado com cautela em nefropatas pelo risco de nefrotoxicidade.

Efeitos tóxicos: ototoxicidade (tóxico para o ouvido) e nefrotoxicidade (tóxico para o rim).

Macrolídeos

Apresentam um espectro de ação limitado, agindo em bactérias Gram positivas, micoplasma e anaeróbias. São bacteriostáticos. 
Principais fármacos: Eritomicina, Tilosina e Espiramicina.

Quinolonas

São utilizados tanto na Medicina Humana, quanto na Veterinária, para infecções do trato urinário.

Classificação:

• Quinolonas de 1° geração: ácido oxonílico e flumequina.
• Quinolonas de 2° geração: enrofloxacina (uso exclusivo Veterinário), norfloxacina e ciprofloxacina (de uso humano).
• Quinolonas de 3° geração: levofloxacina (mais utilizada) e esparfloxacina.
• Quinolonas de 4° geração: trovafloxacina (possui potentes efeitos colaterais como necrose hepática e alterações no SNC) ainda está sendo estudada na Medicina humana.
• Outras Quinolonas: gatifloxacina (uso oftálmico) e moxifloxacin.Conforme aumenta a geração, aumenta também o espectro de ação, ou seja, aumenta a diversidade de microrganismos que atua.

Mecanismo de ação: possuem ação bactericida e promovem inibição da DNA girase, impedindo a síntese de DNA e, portanto, impedindo que as bactérias se multipliquem.

Possuem largo volume de distribuição, são parcialmente biotransformadas no fígado e excretadas na urina e bile em altas concentrações na sua forma ativa, por isso, devem ser utilizadas com cautela em nefropatas.

Efeitos tóxicos: provocam danos na cartilagem articular de cães jovens e potros, possuem efeitos teratogênicos (passam para o feto podendo causar má formação) sendo contraindicados em gestantes, utilizar com cautela em doentes renais, uso prolongado (de 3 meses) pode causar alterações na espermatogênese e atrofia testicular.

Indicações: infecções do trato urinário, prostatites (inflamação da próstata), gastroenterite bacteriana severa, otite, infecções dérmicas e osteomielites.

Metronidazol

É muito utilizado na Veterinária para infecções urinárias e infecções no intestino.

Seu mecanismo de ação não está totalmente esclarecido, mas sugere-se que sua ação antimicrobiana está relaciona com a redução das flaproteínas e consequentemente, causam danos ao DNA e morte.

A administração é por via oral e intravenosa. 

Atravessa barreira hematoencefalica e placentária, sendo contraindicado em gestantes. 
A biotransformação é hepática e uma parte é excretado pela urina na forma ativa, por isso, deve ser usado com cautela em nefropatas.

Efeitos colaterais: são raros, mas, podem incluir ataxia, convulsão, neuropatia periférica e hematúria.

Utilizado para tratamento de infecções causadas por bactérias anaeróbicas, principalmente Clostridium. E também possui ação contra protozoários como Trichomonas, Giardia e Entamoeba.

Causas do insucesso na terapia antimicrobiana

• Tratamento de infecções não sensíveis, como viroses, onde os antimicrobianos não tem ação.
• Tratamento de febre de origem desconhecida.
• Erro na escolha do antimicrobiano, na dose, duração e intervalo do tratamento.
• Tratamento com atraso, como quando o animal já chega na clínica muito debilitado.
• Resistência bacteriana: pode ocorrer quando o antimicrobiano é trocado muitas vezes, ou quando não utiliza o intervalo das doses e o tempo de tratamento corretos, fazendo com a bactéria volte ainda mais forte e mais resistente.
• Persistência de agente sensível, apenas in vitro.

Resistência bacteriana

A resistência bacteriana adquirida pode ocorrer por mutação ou transferência de genes de outras bactérias resistentes. 
Quando ocorrer resistência bacteriana o antimicrobiano age como um agente seletor, ou seja, age sobre bactérias sensíveis e ocorre a proliferação das resistentes.

Associações entre antimicrobianos

Sempre que possível deve-se evitar essas associações, mas, em alguns casos, ela se torna necessária como para:

• Tratamento de infecções mistas.
• Evitar ou retardar o aparecimento de resistência bacteriana.
• Obter maior efeito terapêutico.
• Infecções graves de etiologia desconhecida.
• Processos infecciosos em imunodeprimidos, como diabéticos que tem muita infecção bacteriana, pois possuem o sangue rico em glicose.

Critérios para a associação de antimicrobianos:

• Bactericida + bactericida: efeito sinérgico (aumenta a potência dos efeitos dos dois medicamentos, sendo maior do que se usados separados), ou aditivo (soma os efeitos dos dois medicamentos).
• Bacteriostático + bacteriostático: efeito aditivo.
• Bactericida + bacteriostático: efeito sinérgico, aditivo ou antagonismo (é o que mais ocorre, reduzindo o efeito dos dois medicamentos). 

Associações que apresentam características sinérgicas:

• Aminoglicosídeo + penincilina.
• Aminoglicosídeo + cefalosporina.
• Sulfa + trimetoprim.
• Aminoglicosídeo + tetraciclina.

Associações em que o efeito é diminuído ou inativo quando administrados em conjunto:

• Penincilina + macrolídeos.
• Macrolídeo + cloranfenicol.
• Macrolídeo + tetraciclina.
• Penincilina + tetraciclina.
• Penincilina + sulfa.